Τελικά στις 6 Απριλίου του 1326 μ.Χ, επί Ανδρόνικου Β΄, του πιο ακατάλληλου για την κρίσιμη αυτή περίοδο αυτοκράτορα του Βυζαντίου, η ιστορική αυτή πόλη της Βιθυνίας, κατόπιν πολυετούς πολιορκίας, έπεσε στα χέρια του γιου του Οσμάν, του Ορχάν, ο οποίος την κατέστησε πρωτεύουσα του Οθωμανικού κράτους.
Στην προσπάθεια του Οσμάν να κατακτήσει την πόλη, τον βοήθησε ο βυζαντινός εξωμότης Μιχαήλ Πωγονάτος, ο επονομαζόμενος Κοτζά Μιχάλ, διοικητής του φρουρίου της Χιρμεντίας (Χιρμέν Καγιά), που βρίσκονταν στη νοτιοδυτική πλευρά του Ολύμπου. Ο Κοτζά Μιχάλ, έπειτα από συνεννόηση με τον Οσμάν, πήγε στην Κωνσταντινούπολη και έπεισε τον αυτοκράτορα Ανδρόνικο να παραχωρήσει την πόλη, διότι αυτή ήταν στενά πολιορκημένη και ήταν αδύνατη η σωτηρία της. Λόγω δε των στενών δεσμών του με τον Οσμάν, αυτός θα σέβονταν τους πολιορκημένους και θα τους επέτρεπε να καταφύγουν χωρίς πρόβλημα με τα υπάρχοντά τους στη διπλανή Κίο. Ο αυτοκράτορας όμως θα έπρεπε να καταβάλλει στον Οσμάν 30.000 χρυσά φλουριά, για να έχουν οι δυο πλευρές συνεχή και ακλόνητη ειρήνη.
Έτσι το 1326, έτος Εγείρας 726, ο φρούραρχος της πόλης, ονόματι Όρνος ή Εβρενός, ο οποίος με τη σθεναρή του αντίσταση έφερε πολλά πλήγματα στους πολιορκητές της πόλης, αναγκάσθηκε από τον Ανδρόνικο να παραδώσει την Προύσα στους Τούρκους. Το στολίδι της Βιθυνίας, το μαργαριτάρι της Ανατολής έπεσε στα χέρια των Οσμανλήδων.
Οι ναοί και τα μοναστήρια μετατράπηκαν σε τζαμιά ή τεκέδες. Πολλοί χριστιανοί ασπάστηκαν τον ισλαμισμό, με πρώτο το φρούραρχο Εβρενό, που εξέφρασε έτσι τη δυσαρέσκειά του προς το βυζαντινό αυτοκράτορα, για την ενέργειά του να παραδώσει την πόλη στους Τούρκους.
Ο Οσμάν, που μέχρι τότε έμενε σε ένα φρούριο, που είχε κτίσει στο Γενή Σεχίρ, δεν έζησε πολύ καιρό μετά την άλωση της Προύσας και πέθανε στο Σογιούτ (Θηρβάσιο). Ενταφιάσθηκε σε ένα χριστιανικό ναό πάνω στην ακρόπολη της πόλης, ο οποίος είχε μετατραπεί σε μαυσωλείο. Σε αυτό το μαυσωλείο, μέχρι τη μεγάλη πυρκαγιά του 1801 υπήρχαν ακόμη τα σύμβολα της δυναστείας του, τα οποία του είχε δωρίσει ο σουλτάνος του Ικονίου Αλαντίν.
Τα δώρα αυτά ήταν ένα μεγάλο ξύλινο κομπολόι και ένα μεγάλο τύμπανο (νταούλ), διαμέτρου ενός μέτρου, το οποίο έπαιζαν κατά τη διάρκεια των μαχών, για να εμψυχώνονται οι πολεμιστές του αλλά και ο ίδιος, στη δύση του βίου του, για να καταπολεμά την αρθρίτιδα που τον βασάνιζε. Εξ αιτίας του τυμπάνου(νταούλ) ονομάστηκε η περιοχή νταούλ μαναστήρ και όχι από το μοναστήρι του Δαβίδ, όπως ισχυρίστηκαν ο Textier και ο De Moustier.
Πιο μπροστά φρόντισε να παντρέψει το γιο του Ορχάν με την κόρη του Κοτζά Μιχάλ, την Ολοφύρα, η οποία μετονομάστηκε σε Νιλουφέρ Χατούν. Με τη Νιλουφέρ ο Ορχάν έκανε δυο παιδιά, το Σουλεϊμάν και το Μουράτ.
Κατά το 1346 ο Ορχάν, σε ηλικία 64 ετών, πρόσθεσε ακόμη μια χριστιανή σύζυγο στην αυτοκρατορική οικογένεια. Παντρεύτηκε τη Θεοδώρα, την κόρη του Ιωάννη Κατακουζηνού και της Ειρήνης. Ο μεγαλοπρεπής γάμος τους έγινε στη Συλήβρια και διήρκησε πολλές μέρες. Ο Ορχάν έστειλε μάλιστα στην Κωνσταντινούπολη τριάντα πλοία, στρατό, ιππικό και αυλικούς, για να παραλάβουν από τα χέρια των γονιών τη νύφη και να τη φέρουν στην Προύσα.
Η Προύσα μετά την κατάκτησή της και την ανακήρυξή της από τους Οσμανλήδες σε πρωτεύουσα του κράτους τους, γνώρισε ημέρες μεγάλης δόξας και ευημερίας. Κτίστηκαν μεγαλοπρεπή κτίρια, μαυσωλεία και τεμένη και αποτελούσε την ιερή πόλη των Οθωμανών. Έλεγαν, με κάποια υπερβολή βέβαια, ότι στην Προύσα υπήρχαν τόσα τεμένη, όσες ήταν και οι ημέρες του έτους, δηλαδή 365. Ο Τournefort αναφέρει τριακόσια, ο Lechevalier εκατόν σαράντα, ο Perrot διακόσια και ο Dallaway μόνο εβδομήντα.
O De Moustier την αποκάλεσε μαργαριτάρι της Ανατολής (Βroussa e la perla dell Anatolia), o Poujoulat την περιγράφει σαν μια από τις φανταστικές πόλεις που συναντά κανείς στις Χίλιες και Μία Νύχτες, ο Jouannin θεωρεί κάθε περιγραφή της πόλης αδύνατη, για να δείξει το μεγαλείο της και τέλος ο Προυσιώτης ποιητής Λαμή Εφέντης ανεφώνησε μπροστά στον Σουλτάνο Σουλεϋμάν ….
«Δεν υπάρχει ώσπερ τούτο λαμπρόν όρος ουδαμού
ουδέ πόλις ως η Προύσα κάτωθεν του ουρανού».
Ο περιηγητής Belon, που το 1550 επισκέφθηκε την πόλη, αναφέρει ότι η Προύσα ήταν πιο πλούσια και πιο μεγάλη από την Κωνσταντινούπολη, ενώ ο Tournefort περί το 1718 τη θεωρούσε την πιο μεγαλοπρεπέστατη από όλες τις Ασιατικές πόλεις.
Τα πιο σπουδαία τεμένη της ήταν το Μεγάλο τέμενος ή Ούλου τζαμί ή Τζαμί Κεμπίρ, το οποίο κτίστηκε διαδοχικά από τρεις σουλτάνους, το Μουράτ τον Α΄, το Βαγιαζήτ και το Μωάμεθ τον Α΄, εγγονό του Μουράτ του Α΄. Ονομάστηκε Ουλού τζαμί εξαιτίας του τεράστιου όγκου του.
Άλλο σπουδαίο τζαμί είναι του Μουράτ Α΄του Χουδαβεντιγκιάρ, το οποίο βρίσκεται στην πανέμορφη συνοικία του Τσέκιργκε. Ο Σουλτάνος Μουράτ επονομάστηκε Γκαζή Χουνταβεντιγκιάρ, που σημαίνει νικητής και έδωσε την επωνυμία αυτή στο τέμενος αλλά και στο νομό της Προύσας.
Στην ανατολική πλευρά της πόλης βρίσκεται το τέμενος Γιλντιρίμ Βαγιαζήτ, ενώ κόσμημα της Προύσας αποτελεί το τέμενος τσελεμπή Σουλτάν Μεχμέτ του Α΄, το γνωστό ως Γεσίλ-Πράσινο τζαμί, το οποίο κτίστηκε το 820, εγείρας δηλαδή το 1418. Στην περιοχή Μουράντιε, βρίσκεται το τέμενος του σουλτάνου Μουράτ Β΄.
Στο διπλανό από το τέμενος μαυσωλείο, αναπαύονται τα λείψανα της χριστιανής γυναίκας του Μουράτ Β΄, της Μάρως, κόρης του Γεωργίου Βράγκοβιτς, Δεσπότη της Τρανσυλβανίας, ο οποίος, όταν συνθηκολόγησε με το Μουράτ Β΄, του έδωσε για γυναίκα τη μικρή ανήλική του κόρη.
Η Μάρω απαίτησε και παρέμεινε χριστιανή και προσέφερε πολλές βοήθειες στο χριστιανικό πληθυσμό της περιοχής. Με δικές της προσπάθειές της εγκαταστάθηκαν στην περιοχή της λίμνης της Απολλωνιάδας πιστικοί-τσομπάνηδες από την περιοχή της Μάνης, οι οποίοι φρόντιζαν τα κοπάδια του σουλτάνου, δημιουργώντας εκεί τα εννέα Πιστικοχώρια. Άλλα σπουδαία τεμένη ήταν του Εμίρ Σουλτάν, του Μολλά Αράπ Ντζεμπαρή και του Μουφτή Αμπντούλ Λατίφ.
Το 1365, η πρωτεύουσα του Οθωμανικού κράτους μεταφέρθηκε στην Αδριανούπολη, η Προύσα όμως διατήρησε τον ιερό της χαρακτήρα, εξαιτίας των μεγαλοπρεπών τεμενών και μαυσωλείων πολλών ηγεμόνων και μαχητών.
